Tế bào ung thư sản xuất collagen gây tác động đến khối u

Theo một nghiên cứu mới của các nhà nghiên cứu tại Trung tâm Ung thư Anderson của Đại học Texas, các tế bào ung thư sản xuất một lượng nhỏ dạng collagen của riêng chúng, tạo ra một ma trận ngoại bào độc đáo làm tác động đến hệ vi sinh ở khối u và bảo vệ chống lại các phản ứng miễn dịch. Cấu trúc collagen bất thường này về cơ bản là khác với dạng collagen thông thường được tạo ra trong cơ thể người, mang lại mục tiêu cụ thể cho các phác đồ điều trị.

Nghiên cứu được xuất bản vào hôm nay trên tạp chí Cancer Cell. Chúng được xây dựng dựa trên những phát hiện được công bố trước đây từ phòng thí nghiệm của tiến sĩ Raghu Kalluri – chủ tịch Khoa Sinh học Ung thư và giám đốc của Viện James P. Allison. Điều này nhằm mang lại hiểu biết về vai trò độc đáo của collagen được tạo ra bởi nguyên bào sợi và tế bào ung thư.

“Các tế bào ung thư tạo ra một loại collagen khác biệt để hình thành nên ma trận bảo vệ ngoại bào của riêng chúng. Từ đó giúp tăng sinh, tăng khả năng sống sót cũng như đẩy lùi các tế bào T. Nó cũng thay đổi hệ vi sinh bằng cách giúp chúng phát triển mạnh mẽ. Khám phá và hiểu rõ được khả năng thích ứng độc đáo như thế có thể giúp chúng tôi nhắm tới các phương pháp điều trị cụ thể hơn, nhằm chống lại những tác nhân này.”

– Tiến sĩ, bác sĩ y khoa Raghu Kalluri, tác giả chính của bài nghiên cứu.

Collagen loại I – là một protein dồi dào nhất trong cơ thể. Loại này được sản xuất bởi các nguyên bào sợi và được tìm thấy chủ yếu ở xương, gân và da. Trước đây, collagen trong các khối u được cho là có khả năng thúc đẩy sự phát triển ung thư. Nhưng phòng thí nghiệm của Kalluri cho thấy, nó có thể đóng vai trò bảo vệ trong việc ngăn chặn sự phát triển của ung thư tuyến tụy.

Ở dạng bình thường, collagen là một hợp chất dị vòng của hai chuỗi α1 và một chuỗi α2. Chúng tập hợp lại để tạo thành cấu trúc xoắn ba như một phần của ma trận ngoại bào. Tuy nhiên, khi nghiên cứu các dòng tế bào ung thư tuyến tụy ở người, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng các tế bào chỉ thể hiện gen α1 (COL1a1), trong khi các nguyên bào sợi thì thể hiện cả hai gen.

Phân tích sâu hơn cho thấy các tế bào ung thư đã làm bất hoạt gen α2 (COL1a2) thông qua quá trình methyl hóa biểu sinh. Từ đó dẫn đến một loại collagen ‘homotrimer’ đặc hiệu cho bệnh ung thư được tạo thành ba chuỗi α1.

Mất collagen đặc hiệu với bệnh ung thư làm hạn chế sự phát triển của ung thư, có thể tăng cường các phản ứng miễn dịch chống lại khối u

Để xem xét các tác động thực tế của quan sát này, các nhà nghiên cứu đã tạo ra thí nghiệm chuột bị ung thư tuyến tụy, với COL1a1 bị loại bỏ trong các tế bào ung thư. Việc mất đi homotrimer đặc hiệu với ung thư này đã làm giảm sự phát triển của tế bào ung thư. Đồng thời nó cũng thiết lập lại hệ vi sinh vật của khối u. Điều này đã dẫn đến khả năng ức chế miễn dịch thấp hơn, có liên quan đến sự tăng lên của tế bào T xâm nhập và loại bỏ tế bào ung thư.

Ngoài ra, những con chuột bị loại này phản ứng thuận lợi hơn với liệu pháp miễn dịch chống PD1. Điều này cho thấy rằng việc nhắm mục tiêu vào loại collagen đặc hiệu với ung thư có thể giúp tăng cường phản ứng miễn dịch chống lại khối u.

Kalluri cho biết: “Khám phá này đã cho thấy tầm quan trọng của thí nghiệm được trên chuột. Vì chỉ khi chúng tôi nhận thấy sự khác biệt trong khả năng sống sót của chúng, chúng tôi mới phát hiện ra biến thể collagen bất thường này có tồn tại và nó đã được sản xuất đặc biệt bởi tế bào ung thư.” “Bởi vì chúng được tạo ra với số lượng nhỏ như vậy so với collagen thông thường, nên homotrimer sẽ không được phát hiện nếu không có công cụ cụ thể để phân biệt chúng.”

Collagen đặc hiệu với ung thư làm thay đổi hệ vi sinh ở khối u và hồ sơ miễn dịch

Dựa trên mối quan hệ giữa hệ vi sinh đường ruột và khối u cũng như là các phản ứng miễn dịch, các nhà nghiên cứu cũng đã khám phá ra hệ vi sinh vật này trong thí nghiệm trên chuột của họ. Điều thú vị là việc mất đi loại collagen đặc hiệu với ung thư này đã dẫn đến những thay đổi trong thành phần vi khuẩn của khối u. Tại đây có sự sụt giảm tương ứng về số lượng thế bào ức chế, có nguồn gốc từ myeloid (MDSC) và sự gia tăng về số lượng tế bào T. Từ đó góp phần mang lại kết quả sống sót thuận lợi.

Những tác động này đã được đảo ngược hoàn toàn vì đã phá vỡ hệ vi sinh bằng kháng sinh. Điều này cho thấy rằng collagen đặc hiệu với ung thư sẽ thúc đẩy sự phát triển của ung thư bằng cách tăng cường hệ vi sinh thúc đẩy khối u. Đây là bằng chứng ban đầu cho thấy ma trận ngoại bào ảnh hưởng trực tiếp đến hệ vi sinh của khối u. Điều này có thể giúp các nhà nghiên cứu hiểu được cách các tế bào ung thư phát triển những khả năng thích ứng này để chống lại phản ứng miễn dịch.

Một nghiên cứu cụ thể hơn đã làm rõ một số cơ chế đằng sau những phát hiện này. Nghiên cứu này đã chứng minh rằng việc mất collagen đặc hiệu với ung thư đã làm tăng mức CXCL16 – một loại chất dẫn đến sự tích tụ của tế bào T, và giảm sự thể hiện của CXCL5 – chất tích tụ MDSC. Sự mất đi chất đồng phân collagen cũng làm tăng lượng collagen nguyên bào sợi bình thường trong chất nền. Tương tự như thí nghiệm của Kalluri đã chỉ ra trước đây, điều này nhằm giúp ức chế sự phát triển của khối u. Những kết quả này đã cung cấp thêm bằng chứng cho thấy rằng các homotrimer do ung thư tạo ra ảnh hưởng đến các đường truyền tín hiệu. Việc này có thể làm thay đổi cấu hình miễn dịch của khối u.

Collagen đặc hiệu cho bệnh ung thư và các thụ thể của nó đại diện cho mục tiêu điều trị mới

Nghiên cứu cũng đã phát hiện ra rằng collagen bất thường điều chỉnh các đường dẫn tín hiệu liên quan đến sự tăng sinh tế bào ung thư, bằng cách liên kết với một protein bề mặt gọi là integrin α3. Quả thật, việc ức chế integrin α3 trong cơ thể sống đã làm gia tăng sự xâm nhập của tế bào T và kéo dài thời gian sống sót. Từ đó làm nổi bật sự tương tác này như một mục tiêu rất cụ thể cho các phác đồ điều trị tiềm năng.

Kalluri cho biết: “Không có thể bào khác trong cơ thể người bình thường tạo ra loại collagen độc đáo này. Bởi nó mang lại tiềm năng to lớn cho việc phát triển các liệu pháp đặc hiệu cao có thể cải thiện phản ứng của bệnh nhân với việc điều trị.” “Ở nhiều cấp độ, đây là một khám phá và là ví dụ điển hình về khoa học cơ bản, làm sáng tỏ những phát hiện quan trọng mà sau này có thể mang lại lợi ích cho các bệnh nhân của chúng ta.”

Trong khi nghiên cứu hiện tại đang xem xét cụ thể về ung thư tuyến tụy, Kalluri lưu ý rằng chất đồng phân trong collagen cũng được tìm thấy ở các loại ung thư khác, bao gồm ung thư phổi và ung thư ruột kết. Điều này biểu thị một nguyên tắc thống nhất và có thể có ý nghĩa rộng rãi trong việc điều trị ung thư.

Nguồn bài viết: https://www.news-medical.net/news/20220721/Cancer-cells-produce-small-amount-of-collagen-that-impacts-tumor-microbiome-and-immunity.aspx